代谢重编程是癌症的重要标志之一，这通常导致癌细胞对特定营养素或代谢途径的高度依赖。靶向癌症代谢选择性杀伤癌细胞在精准肿瘤学时代已被广泛采用。代谢重编程在细胞生理和疾病发展中具有重要的作用，深入理解和研究代谢重编程可以为疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路和策略。

死亡调节在癌症代谢治疗领域具有特殊价值。目前已经被发现的细胞死亡方式有铁死亡、细胞凋亡、坏死性凋亡、自噬等。

今天通过浙大城市学院这篇Disulfidptosis: a new target for metabolic cancer therapy.给大家带来一种全新的细胞死亡方式，正值国自然构思和整理的时间，希望这个领域能给大家带来一些不一样的思路。

01双硫死亡

双硫死亡是细胞内胱氨酸等二硫化物的积累，诱发二硫化物应激造成的细胞死亡方式。

02双硫死亡机制

通常，NADPH提供还原能力以抵消二硫键应激并维持细胞稳态。然而，在特定条件下，细胞内的NADPH被过度消耗，导致二硫键分子的积累，这触发肌动蛋白细胞骨架蛋白之间二硫键的形成和肌动蛋白丝（F-肌动蛋白）网络的崩溃，最终导致二硫键积累引发死亡。

03双硫死亡激动剂

GLUT1抑制剂BAY-876和抑制剂KL-11,743均能有效抑制肾癌细胞的葡萄糖摄取，导致NADPH的产生减少，进而使肌动蛋白细胞骨架蛋白二硫键的异常形成和F-肌动蛋白网络的崩溃，最终促进双硫死亡的发生。

04文献研究

1 肌动蛋白细胞骨架蛋白迁移中断导致双硫死亡

研究人员发现SLC7A11高表达在葡萄糖饥饿下会造成新的细胞死亡类型，抑制二硫键积累可防止这种死亡，表明二硫键分子的细胞内脂生成是SLC7A11高表达引起死亡的必要条件。随着二硫键形成肌动蛋白细胞骨架蛋白迁移中断，F-肌动蛋白收缩，从细胞的质膜上分离，最终导致双硫死亡。

2 双硫死亡诱导增强抗癌药物敏感性

有研究人员建立了双硫死亡模型，以估计 33 种癌症类型中约 10,000 个肿瘤样本的肿瘤双硫死亡状态，并揭示了其预后价值。然后，表征了双硫死亡相关的分子特征，并确定了与抗肿瘤药物的耐药性和药物敏感反应相关的各种类型的分子改变。最后发现双硫死亡诱导可能会增强对抗癌药物的敏感性，但在某些情况下，它也可能导致培养细胞的耐药性。

3 SLC7A11高过表达触发二硫键应激

研究人员发现SLC7A11的高过表达会促进 NADPH 耗竭并触发二硫键应激和随后的细胞死亡。由于H2O2处理会消耗NADPH引起氧化应激诱发病症。因此，高SLC7A11诱导的细胞死亡不仅限于葡萄糖饥饿，还可以扩展到其他NADPH耗竭条件。

SLC7A11的高过表达促进肿瘤生长但抑制肿瘤转移，这可能是因为SLC7A11高表达的转移癌细胞特别容易受到氧化应激的影响。SLC7A11表达水平决定了癌细胞对氧化应激的敏感性，表明SLC7A11在肿瘤生物学中具有环境依赖性作用。

4 NFATc1诱导双硫死亡增加

研究人员发现活化T细胞核因子1（NFATc1）在RANKL诱导的破骨细胞生成过程中上调SLC7A11的表达。胱氨酸转运增加导致胱氨酸积累增加，从而导致细胞二硫键应激和双硫死亡增加。TXNRD1抑制剂可以通过诱导细胞内胱氨酸积累和随后的二硫键沉积来选择性地杀死破骨细胞前体，为临床治疗提供潜在靶点。

05国自然热点分析

双硫死亡作为一个相对较新的研究领域，主要是由于技术进步、对细胞死亡形式认识的演变以及研究的复杂性等因素的综合影响使其在细胞死亡领域的发现和研究相对较晚。随着研究的深入，可以期待对双硫死亡有更全面的认识和理解。

开展较新领域的国自然申请一定切忌太大太空，否则会让评审有盲目跟风的感觉，越是新领域，越需要手中有坚实的前期研究成果及有意义的科学问题。

虽然双硫死亡的研究仍处于起步阶段，但其可以参考铁死亡相关研究进行多领域交叉研究。

1.     首先双硫死亡的具体机制尚不完全清楚，可以通过特定的激动剂促进双硫死亡的发生，进而通过多组学联合，如转录组，翻译组和代谢组学的测序和验证，发现并解析不同的影响双硫死亡的关键通路及节点。

2.     在研究内容角度，对于肿瘤来说可以研究某些药物通过影响肿瘤细胞双硫死亡来作为治疗靶点，配合阳性药物共同验证，并针对双硫死亡开发出相应的靶点进行转化研究。对于肿瘤方向还可以研究肿瘤微环境细胞通过双硫死亡来影响肿瘤的生长，转移和侵袭等，并且可以联合当下大火的免疫治疗共同解析双硫死亡在免疫治疗中的重要作用。

3.     从研究方向上来看，单一的双硫死亡未免有些单调，可以在其中加入转录因子调控，表观遗传修饰，还有较为火热的m7G、组蛋白修饰等，多项热点联合，不仅发文章事半功倍，申请基金更是手到擒来。